1.     ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το κακόηθες μελάνωμα του δέρματος αποτελεί την κυριότερη αιτία θανάτου από καρκίνο του δέρματος, με την επίπτωσή του να αυξάνει σταθερά τις τελευταίες δεκαετίες. Παρ’ όλο που η πλειοψηφία των ασθενών αρχικά έχει εντοπισμένη νόσο η οποία μπορεί να ιαθεί με χειρουργική εξαίρεση, ποσοστό 2–5% παρουσιάζεται με εξ αρχής μεταστατική νόσο, ενώ ορισμένοι άλλοι που αρχικά είχαν τοπική νόσο τελικά θα υποτροπιάσουν συστηματικά, με τον κίνδυνο να μεγιστοποιείται όσο αυξάνει το βάθος διήθησης του νεοπλάσματος ή εάν υπάρχουν διηθημένοι επιχώριοι λεμφαδένες. Η αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου είναι παρηγορητική. Μέχρι πρόσφατα, οι θεραπευτικές επιλογές περιελάμβαναν τη χημειοθεραπεία και την ανοσοθεραπεία με ιντερλευκίνη-2 (IL-2), η οποία σε λίγους επιλεγμένους ασθενείς μπορεί να προσφέρει παρατεταμένη, ελεύθερη νόσου επιβίωση. Τα τελευταία έτη, η διαλεύκανση των μοριακών μονοπατιών που διέπουν το κακόηθες μελάνωμα και η ανάπτυξη στρατηγικών άρσης της προκαλούμενης από τον όγκο ανοσοδιαφυγής και ανοσοκαταστολής έχουν δώσει ώθηση στη θεραπευτική του μεταστατικού μελανώματος, με τα αποτελέσματα να είναι ήδη απτά στην κλινική πράξη.

2. ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Το ενδιαφέρον για την ανοσοθεραπεία στην αντιμετώπιση του μελανώματος υφίσταται ήδη από τη δεκαετία του 1980. Η χορήγηση ιντερφερόνης-α μετά από χειρουργική εξαίρεση ως επικουρική (adjuvant) θεραπεία αποτελεί το “standard of care” για ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για υποτροπή της νόσου. Ως προς τη μεταστατική νόσο, η HD IL-2 αποτελούσε μέχρι πρόσφατα την καλύτερη επιλογή για ασθενείς σε καλή γενική κατάσταση, καθώς οδηγούσε σε ανταποκρίσεις της τάξης του 15–20%, με τις μισές περίπου από αυτές να διαρκούν πολλά έτη. Μειονέκτημα της συγκεκριμένης μεθόδου αποτελεί η σημαντική τοξικότητα, η οποία, παθοφυσιολογικά, οφείλεται στο σύνδρομο τριχοειδικής διαφυγής που προκαλείται από την IL-2 και κλινικά εμφανίζεται με πυρετό, πτώση αρτηριακής πίεσης, οιδήματα, ολιγουρία, νευροτοξικότητα, αρρυθμίες και δύσπνοια. Το γεγονός αυτό έχει ως συνέπεια την ανάγκη χορήγησης της HD IL-2 σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) από προσωπικό με εμπειρία στη χορήγησή της. Προσπάθειες για βελτίωση των αποτελεσμάτων της HD IL-2 με χορήγηση λεμφοκυττάρων τα οποία διηθούν τον όγκο (tumor infiltrating lymphocytes, TILs), με ή χωρίς προηγηθείσα χημειοθεραπεία καταστροφής των λεμφοκυττάρων (lymphodepletion), ήταν ενθαρρυντικές.

Παρά τις τεχνικές δυσκολίες και τη διαθεσιμότητα σήμερα και άλλων θεραπευτικών επιλογών, η HD IL-2 εξακολουθεί να συνιστάται ως αρχική αντιμετώπιση σε επιλεγμένους

ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα.

2.1. Αναστολείς CTLA-4

Φυσιολογικά, ο υποδοχέας CTLA-4 στα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλει την ενεργοποίηση της ανοσιακής απάντησης, καθώς ανταγωνίζεται το συν-ενεργοποιητικό μόριο CD28 για σύνδεση στα CD80 και CD86. Αναστολή του CTLA-4 οδηγεί σε ενισχυμένη ανοσιακή απάντηση των Τ-λεμφοκυττάρων κατά του όγκου. Ο πρώτος αναστολέας CTLA-4 που εγκρίθηκε για χρήση στο μεταστατικό μελάνωμα ήταν το μονοκλωνικό αντίσωμα ιπιλιμουμάμπη (ipilimumab), καθώς σε μελέτες φάσης ΙΙΙ διαπιστώθηκαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Συγκεκριμένα, σε 676 προθεραπευμένους με χημειοθεραπεία ή IL-2, HLA-A*0201 θετικούς ασθενείς χορηγήθηκε είτε ιπιλιμουμάμπη 3 mg/kg με ή χωρίς το πεπτιδικό εμβόλιο gp100 είτε το εμβόλιο μόνο. Η ολική επιβίωση ήταν 10, 10,1 και 6,4 μήνες στις τρεις ομάδες, αντίστοιχα, ενώ το ποσοστό ελέγχου της νόσου ανήλθε στο 20,1%, 28,5% και 11%, διαφορές που ήταν στατιστικά σημαντικές. Επίσης, φάνηκε ότι επί προόδου νόσου μετά από αρχική ανταπόκριση στην ιπιλιμουμάμπη η επαναχορήγησή της οδήγησε σε εκ νέου έλεγχο της νόσου στα 2/3 των ασθενών. Σε 502 μη προθεραπευμένους ασθενείς χορηγήθηκε δακαρβαζίνη με ή χωρίς ιπιλιμουμάμπη 10 mg/kg. Οι διαφορές στη συνολική επιβίωση (11,2 έναντι 9,1 μήνες) και στην τριετή επιβίωση (20,8% έναντι 12,2%) υπέρ του συνδυασμού ήταν στατιστικά σημαντικές, ενώ τα δύο σχήματα ήταν ισοδύναμα ως προς το ποσοστό ελέγχου της νόσου (33,2% έναντι 30,2%). Σχετικά με την ιπιλιμουμάμπη, θα πρέπει να τονιστεί ότι η τοξικότητα είναι δυνητικά σημαντική και αφορά σε εντεροκολίτιδα, ηπατίτιδα, εξανθήματα, ενδοκρινοπάθειες (υποϋποφυσισμός, υποθυρεοειδισμός, επινεφριδιακή ανεπάρκεια), σύνδρομο Guillain-Barre, οφθαλμική τοξικότητα, παγκρεατίτιδα, κυτταροπενίες, σαρκοείδωση και αγγειιτιδικό σύνδρομο. Η προτεινόμενη αντιμετώπιση περιλαμβάνει την καθυστέρηση των επόμενων δόσεων με ή χωρίς κορτικοστεροειδή εάν η τοξικότητα είναι βαθμού 2 και τη μόνιμη διακοπή της ιπιλιμουμάμπης σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή εάν η τοξικότητα είναι βαθμού 3 ή 4. Η εγκεκριμένη δοσολογία από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) είναι 3 mg/kg.

Μια μελέτη φάσης ΙΙ έδειξε καλύτερα αποτελέσματα ως προς το ποσοστό ανταπόκρισης, όχι όμως ως προς την επιβίωση, καθώς και μεγαλύτερη τοξικότητα με υψηλότερη δόση, όπως 10 mg/kg. Τα δύο αυτά δοσολογικά σχήματα πρόκειται να συγκριθούν σε τρέχουσα μελέτη φάσης ΙΙΙ (NCT01515189). Επί πλέον, τα κριτήρια RECIST (response evaluation criteria in solid tumors, κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης επί συμπαγών όγκων) ενδεχομένως να μην είναι κατάλληλα για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της ανοσοθεραπείας του καρκίνου, καθώς η ανταπόκριση μπορεί να είναι καθυστερημένη και μάλιστα να ακολουθεί αρχική επιδείνωση της νόσου, ενώ ενδέχεται να παρατηρείται παρατεταμένη, κλινικά σημαντική σταθεροποίηση της νόσου. Για το λόγο αυτόν έχουν προταθεί τα κριτήρια ανοσιακής απόκρισης (immune response), τα οποία λαμβάνουν υπ’όψη τα παραπάνω. Οι ανταποκρίσεις στην ιπιλιμουμάμπη τείνουν να είναι παρατεταμένες, με όλους σχεδόν τους ασθενείς που εισήλθαν σε πλήρη ύφεση (<10% του συνόλου) να παραμένουν εν ζωή για >5 έτη σε μια αναδρομική σειρά.

Ένα δεύτερο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του CTLA-4,η τρεμελιμουμάμπη (tremelimumab), συγκρίθηκε με χημειοθεραπεία (δακαρβαζίνη ή τεμοζολομίδη) σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ. Η διαφορά δύο μηνών στη συνολική επιβίωση δεν ήταν στατιστικά σημαντική, γεγονός που πιθανόν να οφείλεται και στο επιτρεπόμενο cross-over της μελέτης σε ιπιλιμουμάμπη των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στη χημειοθεραπεία.

2.2. Αναστολείς της πρωτεΐνης programmed death-1

Μέσω της σύνδεσής της με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2, οι οποίοι εκφράζονται στον όγκο, η programmed death-1 protein (PD-1), που αποτελεί υποδοχέα των Τ-λεμφοκυττάρων, προκαλεί αναστολή της ενεργοποίησής τους και ευοδώνει τη διαφυγή του όγκου από την ανοσοεπιτήρηση. Μονοκλωνικά αντισώματα κατά της PD-1 και του PD-L1 έχουν ήδη δοκιμαστεί σε μελέτες φάσης Ι σε ποικιλία συμπαγών όγκων, όπως το μελάνωμα, ο καρκίνος του νεφρού και ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα, με σχετική επιτυχία.

Το μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της PD-1, η νιβολουμάμπη (nivolumab), χορηγήθηκε σε διάφορες δόσεις ανά δύο εβδομάδες έως και για δύο έτη σε 107 ασθενείς με προθεραπευμένο μεταστατικό μελάνωμα σε μια μελέτη φάσης Ι/ΙΙ. Η συνολική επιβίωση ήταν 17 μήνες και οι ανταποκρίσεις (με βάση τα κριτήρια RECIST) ανήλθαν στο 31%. Αντίθετα με ό,τι συμβαίνει με την ιπιλιμουμάμπη, οι ανταποκρίσεις ήταν εμφανείς σε σύντομο χρονικό διάστημα, ενώ 43% των ασθενών επιβίωναν μετά από 2 έτη. Ένα δεύτερο αντίσωμα κατά της PD-1, η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab), ελέγχθηκε σε μια μελέτη φάσης Ι σε ποικίλα δοσολογικά σχήματα σε προθεραπευμένους και μη ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα. Το ποσοστό των ανταποκρίσεων με βάση τα κριτήρια RECIST ανήλθαν στο 38%, ενώ τα καλύτερα αποτελέσματα προέκυψαν με το σχήμα των 10 mg/kg ανά δύο εβδομάδες. Το PFS ήταν >7 μήνες, με το 80% των ανταποκρίσεων να εξελίσσονται

κατά τη στιγμή της ανάλυσης. Ο αναστολέας PD-L1 BMS-936559 πέτυχε 17% ανταπόκριση μεταξύ 52 ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα σε μια μελέτη φάσης Ι που περιλάμβανε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους. Σχετικά με την αναστολή PD-1/PD-L1, θα πρέπει να τονιστεί ότι καταβάλλεται προσπάθεια να βρεθούν βιοδείκτες που προβλέπουν ανταπόκριση στους εν λόγω παράγοντες. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση του PD-L1 στον όγκο φαίνεται να είναι ένας από αυτούς. Τα νεοπλασματικά κύτταρα του μελανώματος εκφράζουν PD-L1 στο 71% των ασθενών (American Association for Cancer Research, 2014). Είναι σημαντικό ότι το 46% των εν λόγω ασθενών ανταποκρίθηκαν στην πεμπρολιζουμάμπη, έναντι 17% των ασθενών των οποίων το μελάνωμα δεν παρουσίαζε έκφραση του PD-L1, ενώ, συγχρόνως, και το PFS ήταν μεγαλύτερο στους ασθενείς με θετική έκφραση. Η πλειοψηφία των ασθενών που λαμβάνουν αναστολή PD-1/PD-L1 παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως κόπωση, εξανθήματα, διάρροιες. Η τοξικότητα αυτή είναι βαθμού 3 ή 4, σε ποσοστό 20% περίπου των ασθενών.

Ήδη βρίσκονται σε εξέλιξη πολλές μελέτες, οι οποίες θα καθορίσουν καλύτερα τη θέση των ανωτέρω παραγόντων στη θεραπευτική του μεταστατικού μελανώματος. Η νιβολουμάμπη (nivolumab) μελετάται στην πρώτη γραμμή σε BRAF wild type ασθενείς έναντι δακαρβαζίνης (NCT01721772), στην πρώτη γραμμή έναντι ιπιλιμουμάμπης σε συνδυασμό με αυτή (NCT01844505) και στη δεύτερη γραμμή μετά από ιπιλιμουμάμπη έναντι χημειοθεραπείας (NCT01721746). Η πεμπρολιζουμάμπη συγκρίνεται με χημειοθεραπεία στη δεύτερη γραμμή μετά από ιπιλιμουμάμπη (NCT01704287) και στην πρώτη γραμμή έναντι της ιπιλιμουμάμπης (NCT01866319).

2.3. Συνδυασμένη ανοσοθεραπεία

Ο όρος double immune checkpoint inhibition αφορά στο συνδυασμό αντισωμάτων κατά του CTLA-4 και του PD-1/PD-L1. Το θεωρητικό πλεονέκτημα έγκειται στο γεγονός ότι, καθώς προκαλούν άρση της ανοσοκαταστολής μέσω διαφορετικών στόχων, ενδεχομένως να έχουν αθροιστική ή και συνεργική δράση όταν συγχορηγούνται. Σε μια μελέτη φάσης Ι, η νιβολουμάμπη και η ιπιλιμουμάμπη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα ή διαδοχικά. Η ταυτόχρονη θεραπεία συνδυάστηκε με ένα ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης της τάξης του 40%, έναντι 20% της διαδοχικής, με τις περισσότερες ανταποκρίσεις να είναι μεγάλης διάρκειας. Ωστόσο, η μεγαλύτερη δραστικότητα συνοδεύεται και από μεγαλύτερη τοξικότητα. Ο σχετικός συνδυασμός αποτελεί αντικείμενο μιας μελέτης φάσης ΙΙΙ που αναφέρθηκε παραπάνω (NCT01844505) και μιας μελέτης φάσης ΙΙ (NCT01927419).

3. ΕΠΙΛΟΓΟΣ

Συνοψίζοντας τα παραπάνω, είναι προφανές ότι η αποκρυπτογράφηση των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στη βιολογία του μελανώματος έχει οδηγήσει σε μια πραγματική έκρηξη ανακάλυψης νέων δραστικών παραγόντων για τη συγκεκριμένη νόσο. Στο άμεσο μέλλον αναμένεται να βελτιστοποιηθεί η κλινική εφαρμογή των καινοτόμων θεραπειών, με αποτέλεσμα το μελάνωμα να αποτελέσει πράγματι το πρότυπο της εξατομικευμένης ογκολογικής θεραπείας, όπως είχαν προβλέψει πριν από 4 έτη οι Smalley και Sondak52 σε άρθρο σύνταξης στο New England Journal of Medicine, και το μεταστατικό μελάνωμα από ταχέως θανατηφόρο πιθανόν να μετατραπεί σε χρόνιο νόσημα.