Τετάρτη, 01 Μαΐου 2013 12:53

Η σημασία του γενετικού ελέγχου στον καρκίνο του μαστού

Η σημασία του γενετικού ελέγχου στον καρκίνο του μαστού

 

Μαρία Γαζούλη,

Επίκουρη Καθηγήτρια Μοριακής Βιολογίας,

Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ

 

 

Ο καρκίνος του μαστού είναι η συχνότερη κακοήθεια μεταξύ των γυναικών στο Δυτικό κόσμο. Στην Ελλάδα, κάθε χρόνο εμφανίζονται περίπου 4.000 νέα περιστατικά καρκίνου του μαστού. Οι άντρες αν και σπάνια μπορεί επίσης να νοσήσουν από καρκίνο του μαστού. Αν και δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί πλήρως τι προκαλεί τον καρκίνο του μαστού, υπάρχουν ωστόσο παράγοντες κινδύνου που εχουν συσχετισθεί με την ασθένεια. Οι σημαντικότεροι εξ αυτών είναι:

 

Η Ηλικία – η πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού αυξάνεται με την ηλικία. Δύο στις 3 γυναίκες με καρκίνο του μαστού είναι ηλικίας 55 ετών ή περισσότερο.

Η Κληρονομικότητα – Ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι μεγαλύτερος για τις γυναίκες των οποίων συγγενικά πρόσωπα έχουν εμφανίσει την ασθένεια.

Οι Γενετικοί Παράγοντες Κινδύνου – 5-10% των καρκίνων του μαστού σχετίζονται με μεταλλάξεις σε ορισμένα γονίδια. Οι πιο κοινές μεταλλάξεις είναι εκείνες των γονιδίων BRCA1 και BRCA2. Οι ασθενείς με αυτές τις μεταλλάξεις έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν καρκίνο του μαστού κάποια στιγμή στη ζωή τους.

Καρκίνος που δεν οφείλεται σε κληρονομική μεταβολή γονιδίου ονομάζεται «σποραδικός καρκίνος». Οι περισσότεροι, περίπου 85%, όλων των καρκίνων είναι σποραδικοί. Αυτό σημαίνει ότι ακόμη και αν καρκίνος δεν έχει διαγνωστεί σε κανένα μέλος μιας οικογένειας, ο καθένας είναι σε κίνδυνο να εμφανίσει κάποιας μορφής καρκίνο στη διάρκεια της ζωής του.

 

Ο τρόπος ζωής – η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ, η απουσία σωματικής άσκησης αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Περίπου 1 στις 10 γυναίκες έχει κίνδυνο να αναπτύξει κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Και πώς κληρονομείται ο καρκίνος του μαστού;

Τα πιο γνωστά γονίδια, βλάβες στα οποία σχετίζονται με την εμφάνιση του καρκίνου του μαστού, είναι τα BRCA1 και BRCA2.

 

Ο κίνδυνος μιας γυναίκας να αναπτύξει καρκίνο στο στήθος ή/και στις ωοθήκες αυξάνεται εάν κληρονομήσει μια επιβλαβή (παθολογική) μετάλλαξη στα BRCA1 ή BRCA2 γονίδια. Οι άνδρες και οι γυναίκες που έχουν τις επιβλαβείς μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά διατρέχουν αυξανόμενο κίνδυνο ανάπτυξης και άλλων καρκίνων (παχέος εντέρου, παγκρέατος, προστάτη, κ.λπ.) πέραν του μαστού. Καλό είναι όμως να επισημανθεί ότι δεν είναι όλες οι αλλαγές των γονιδίων επιβλαβείς. Μερικές μεταλλάξεις μπορεί να είναι ευεργετικές, ενώ άλλες να μην έχουν καμία προφανή επίδραση (ουδέτερες). Οι επιβλαβείς μεταλλάξεις είναι αυτές που αυξάνουν τον κίνδυνο ενός ατόμου για μια ασθένεια, όπως ο καρκίνος. Παραδείγματος χάρη, ο κίνδυνος κατά τη διάρκεια ζωής μιας γυναίκας να εμφανίσει καρκίνο στο στήθος ή/και στην ωοθήκη αυξάνεται πολύ εάν έχει κληρονομήσει μια επιβλαβή αλλαγή στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2. ιδιαίτερα σε νεαρή ηλικία (πριν από την εμμηνόπαυση). Συνήθως και μεταξύ των μελών των οικογενειών αυτών υπάρχουν αρκετά προσβεβλημένα μέλη. Η πιθανότητα λοιπόν ανάπτυξης καρκίνου στο στήθος ή στις ωοθήκες που συνδέεται με βλάβες στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2 είναι υψηλότερη στις οικογένειες με ιστορικό πολλαπλών περιπτώσεων καρκίνου του μαστού, περιπτώσεων καρκίνου μαστού και ωοθηκών, ύπαρξη ενός ή περισσότερων μελών στην οικογένεια με δύο πρωτογενείς καρκίνους. Εντούτοις, ακόμα και σε οικογένειες με επιβαρημένο ιστορικό, δεν κληρονομούν όλες οι γυναίκες τις επιβλαβείς μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2, και δεν είναι απαραίτητο να σχετίζονται όλοι οι καρκίνοι σε αυτές τις οικογένειες με μια επιβλαβή μετάλλαξη σε ένα από αυτά τα γονίδια. Επιπλέον, δεν είναι δεδομένο ότι κάθε γυναίκα που έχει κληρονομήσει μια επιβλαβή μετάλλαξη ότι θα αναπτύξει καρκίνο στο μαστό ή/και στις ωοθήκες.

 

Πρέπει όμως να γνωρίζουμε ότι τα BRCA1 και BRCA2 γονίδια δεν είναι τα μοναδικά που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού. Παθολογικές μεταλλάξεις και σε άλλα γονίδια όπως τα TP53, PTEN, STK11/LKB1, CDH1, CHEK2, ATM, MLH1, και MSH2, έχουν σήμερα συσχετιστεί με τον κληρονομικό καρκίνο μαστού ή/και ωοθηκών.

 

Η γενετική ανάλυση δεν είναι μια εύκολη υπόθεση. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι σε κάθε εθνότητα βρίσκονται διαφορετικές μεταλλάξεις που ευθύνονται για ένα νόσημα και με διαφορετίκη συχνότητα. Παραδείγματος χάριν, τρεις συγκεκριμένες μεταλλάξεις, δύο στο γονίδιο BRCA1 και μια στο γονίδιο BRCA2, είναι οι πιο κοινές μεταλλάξεις που βρίσκονται σε αυτά τα γονίδια στον εβραϊκό πληθυσμό Ashkenazi. Άλλοι εθνικοί και γεωγραφικοί πληθυσμοί σε όλο τον κόσμο, όπως οι νορβηγικοί, ολλανδικοί, και Ισλανδοί, έχουν επίσης τις υψηλότερες συχνότητες των συγκεκριμένων μεταλλάξεων στα BRCA1 και BRCA2 γονίδια. Αυτές οι πληροφορίες για τις γενετικές διαφορές μεταξύ των φυλετικών και εθνικών ομάδων συμβάλλουν στο σχεδιασμό της πιο κατάλληλης γενετικής δοκιμής ανά πληθυσμό και γεωγραφική περιοχή.

 

Δεν πρέπει επίσης να παραβλέπεται η γενετική συμβουλευτική, πριν από κάθε γενετικό έλεγχο. Η παροχή συμβουλών συστήνεται γενικά πριν και μετά από μια γενετική δοκιμή και πρέπει να γίνεται από γενετιστή πεπειραμένο στη γενετική του καρκίνου. Η παροχή γενετικών συμβουλών περιλαμβάνει συνήθως μια αξιολόγηση του κινδύνου βασισμένη στο προσωπικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό και τη συζήτηση με το ατόμο για την καταλληλότητα της γενετικής δοκιμής, τις ιατρικές επιπτώσεις ενός θετικού ή ενός αρνητικού αποτελέσματος, την πιθανότητα το αποτέλεσμα να μην είναι πληροφοριακό (ένα διφορούμενο αποτέλεσμα), τους ψυχολογικούς κινδύνους, τα οφέλη των γενετικών αποτελεσμάτων, και τον κίνδυνο κληρονόμησης μια μετάλλαξης στους απογόνους.

 

Τι σημαίνει όμως μια θετική γενετική ανάλυση για τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 που κυρίως γίνεται σήμερα;

Ένα θετικό γενετικό αποτέλεσμα γενικά δείχνει ότι ένα πρόσωπο έχει κληρονομήσει μια γνωστή επιβλαβή μετάλλαξη στα υπό εξέταση γονίδια και, επομένως, έχει έναν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσει τους τύπους καρκίνου που σχετίζονται με αυτήν. Εντούτοις, ένα θετικό αποτέλεσμα παρέχει πληροφορίες μόνο για τον κίνδυνο ενός προσώπου να αναπτύξει καρκίνο, και έτσι μέσω συχνών προσυπτωματικών εξετάσεων να προληφθεί ή να διαγνωστεί και να αντιμετωπιστεί έγκαιρα με μεγαλύτερα ποσοστά επιτυχίας. Δεν μπορεί να διαβεβαιώσει ότι ένα άτομο θα αναπτύξει καρκίνο ή όχι. Δεν θα αναπτύξουν όλες οι γυναίκες που κληρονομούν μια επιβλαβή μετάλλαξη στα BRCA1 ή BRCA2 γονίδια, καρκίνο του μαστού ή/και των ωοθηκών.

 

Ένα αρνητικό όμως αποτέλεσμα μπορεί να μεταφραστεί με ποικίλους τρόπους:

- Όπως ότι υπάρχει μία μετάλλαξη στα BRCA1 ή BRCA2 γονίδια, που δεν μπορεί να ανιχνευθεί με τη χρησιμοποιούμενη διαγνωστική μέθοδο. Καμιά εξέταση δεν είναι σε θέση να εντοπίσει όλες τις μεταλλάξεις.

- Ότι ένα άλλο γονίδιο εκτός από τα BRCA1 και BRCA2 προκάλεσε τους καρκίνους στην οικογένεια. Επί του παρόντος, εξετάσεις για άλλα γονίδια εκτός των BRCA πραγματοποιούνται μόνο σε ειδικές περιπτώσεις και για ερευνητικούς σκοπούς.

- Είναι επίσης πιθανόν ο καρκίνος μαστού ή ωοθηκών στην οικογένεια να εμφανίστηκε απλά κατά τύχη. Δεδομένου ότι ο καρκίνος του μαστού είναι μια κοινή νόσος, περισσότερες από μία γυναίκα σε μια δεδομένη οικογένεια μπορούν να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού για λόγους άσχετους με την κληρονομικότητα.

- Επίσης αν ένα μέλος μιας οικογένειας εξεταστεί για μια μετάλλαξη που έχει βρεθεί στους συγγενείς του και λάβει ένα αρνητικό αποτέλεσμα, σημαίνει ότι το άτομο δεν έχει μετάλλαξη των γονιδίων BRCA. Αυτός ή αυτή έχει τον ίδιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου με το γενικό πληθυσμό.

 

Η γενετική ανάλυση μπορεί να αναδείξει μια μετάλλαξη στα BRCA1 ή BRCA2 γονίδια που δεν έχει προηγουμένως συνδεθεί με τον καρκίνο σε άλλους ανθρώπους. Το αποτέλεσμα αυτό ερμηνεύεται ως «διφορούμενο» (αβέβαιο). Σε 10% περίπου των ατόμων το αποτέλεσμα μπορεί να είναι διφορούμενο. Επειδή ο καθένας έχει γενετικές διαφορές που δεν συνδέονται με αυξανόμενο κίνδυνο ασθένειας, δεν είναι μερικές φορές γνωστό εάν μια συγκεκριμένη αλλαγή DNA έχει επιπτώσεις στον κίνδυνο ενός ατόμου να αναπτύξει καρκίνο. Επομένως στο άτομο με ένα διφορούμενο αποτέλεσμα συστήνεται συχνός προσυμπτωματικός έλεγχος.

 

Η γενετική ανάλυση επομένως μας δίνει την εκτίμηση κινδύνου ανάπτυξης της νόσου, και με την κατάλληλη στρατηγική μπορούμε να μειώσουμε την πιθανότητα αυτή ή να διαγνώσουμε τη νόσο έγκαιρα. Εκτός αυτών, με την ανάλυση του προτύπου μεταλλάξεων ή/και έκφρασης συγκεκριμένων γονιδίων, μπορούμε να εκτιμήσουμε τα φάρμακα και την δόση τους που μπορεί και επιτρέπεται να λάβει ο συγκεκριμένος ασθενής χωρίς να παρουσιάσει ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως επίσης και τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου ώστε να την προλάβουμε. Όπως για παράδειγμα, με την ανίχνευση υπερέκφρασης του γονιδίου HER2/neu. Υπερέκφραση παρατηρείται περίπου στο 20% του διηθητικού καρκίνου του μαστού και συνδέεται με επιθετική πορεία της νόσου και μειωμένη ελεύθερη νόσου περίοδο καθώς και συνολική επιβίωση άλλα ταυτόχρονα ταυτοποιεί και τους ασθενείς που θα ωφεληθούν από θεραπεία με trastuzumab. Μια μετάλλαξη επίσης στο γονίδιο CYP2D6 (αλληλόμορφο 2D6*4) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη ταμοξιφένη. Υπάρχουν επίσης σήμερα διαγνωστικές γενετικές αναλύσεις (MammaPrint, Oncotype DX, IHC4 και Mammostrat) που μπορούν να βοηθήσουν τις γυναίκες με καρκίνο του μαστού και τους ιατρούς τους να πάρουν αποφάσεις σχετικά με το αν θα χρειαστεί η όχι να συμπεριλάβουν χημειοθεραπεία στο θεραπευτικό τους σχήμα. Μπορούν επίσης να βοηθήσουν στην εκτίμηση της πιθανότητας να ξαναεμφανιστεί ο καρκίνος μιας γυναίκας στο μέλλον (απόμακρη υποτροπή). Οι εξετάσεις αυτές βασίζονται στην μελέτη της έκφρασης συγκεκριμένης ομάδας γονιδίων και τα αποτελέσματα των αναλύσεων αναφέρονται ως ένα ποσοτικοποιημένο αποτέλεσμα, Βαθμός Υποτροπής, και σχετίζεται με τη πιθανότητα επανεμφάνισης του καρκίνου μιας γυναίκας και τη πιθανότητα να ωφεληθεί από τη προσθήκη χημειοθεραπείας στην ορμονοθεραπεία της.

 

Είναι σημαντικό να αναφέρουμε, αν και η απόφαση να υποβληθεί κάποιος ή όχι στην γενετική εξέταση είναι προσωπική, θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από συζήτηση με έναν ειδικό γενετικό σύμβουλο.

 

Αν εξαιρέσουμε λοιπόν την συναισθηματική επίπτωση που μπορεί να έχει ένα θετικό αποτέλεσμα της γενετικής ανάλυσης σε ένα άτομο, τα οφέλη από τη γενετική ανάλυση είναι σημαντικά είτε το άτομο λάβει ένα θετικό είτε ένα αρνητικό αποτέλεσμα. Τα πιθανά οφέλη ενός αρνητικού αποτελέσματος περιλαμβάνουν μια αίσθηση της ανακούφισης και ότι δε χρειάζονται πρόσθετες προληπτικές εξετάσεις, θεραπεία ή χειρουργικές επεμβάσεις. Τα οφέλη του θετικού αποτελέσματος, θα βοηθήσουν στην καλύτερη εκτίμηση του κινδύνου να εμφανιστεί καρκίνος. Τα αποτελέσματα επιτρέπουν στο άτομο να προσαρμόσει τον προσυμπτωματικό έλεγχο για τον καρκίνου, όπως απαιτείται. Θα βοηθήσουν στην επιλογή των κατάλληλων στρατηγικών μείωσης του κινδύνου να νοσήσει από καρκίνο, όπως η χειρουργική επέμβαση.

Τέλος, γνωρίζοντας τα αποτελέσματα της εξέτασης μπορούν να επωφεληθούν και τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας. Σκοπός είναι, η διάγνωση να γίνει όσο το δυνατόν πιο έγκαιρα, έτσι ώστε η θεραπεία να αποφέρει τα καλύτερα αποτελέσματα, ή ακόμη και να περιορισθεί η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου, και να μειωθούν οι θάνατοι από καρκίνο του μαστού.

Με άλλα λόγια, δεν θα πρέπει να αντιμετωπίζουμε το αποτέλεσμα μιας γενετικής ανάλυσης και γενικά κάθε προληπτικής εξέτασης, σαν το «τέλος του κόσμου», αλλά σαν κάτι που θα μας βοηθήσει να δούμε το μέλλον με μεγαλύτερη αισιοδοξία.

Παρακαλώ εισάγεται το όνομα χρήστη και τον κωδικό που σας έχουν δοθεί. Προσοχή! Η σύνδεση σε "κλειδωμένες" ενότητες του portal απευθύνεται αποκλειστικά σε επαγγελματίες υγείας και μόνο.