Την τελευταία 10ετία η θεραπευτική φαρέτρα των ιατρών για τον μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό, καρκίνο του προστάτη εμπλουτίζεται διαρκώς με νέα φαρμακευτικά σκευάσματα όπως επεσήμανε ο Καθηγητής της Κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Saint-Luc των Βρυξελλών, Bertrand Tombal κατά τη διάρκεια του συνεδρίου European Association of Urology (EEU), το οποίο έγινε τον Απρίλιο στη Στοκχόλμη.
Σύμφωνα με τον κ. Tombal, υπάρχει σημαντικός αριθμός κλινικών μελετών με μόρια που στοχεύουν τους ανδρογονικούς υποδοχείς (AR), όπως το enzalutamide σε μελέτη φάσης III και σε ασθενείς με mCRPC που δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία. Στη μελέτη αυτή επιτεύχθηκαν, τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία που ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (rPFS). Υπάρχει μελέτη φάσης 1/2 με τον αναστολέα AR, το ODM-201 σε ασθενείς με mCRPC που είχαν λάβει και που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία. Το μόριο αυτό φαίνεται πως είναι γενικώς καλώς ανεκτό. Υπάρχει επίσης μελέτη σε εξέλιξη με το Orteronel σε ασθενείς με mCRPC στους οποίους δεν έχει χορηγηθεί χημειοθεραπεία, καθώς και με το ARN-509 σε πληθυσμό ασθενών με μη-μεταστατικό CPRC.
Ενώ, όπως διευκρίνισε ο καθηγητής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Graz στην Αυστρία, Karl Pummer , η καλύτερη κατανόηση της υποκείμενης βιολογίας του mCRPC οδήγησε στην ανάπτυξη νέων φαρμακευτικών παραγόντων με διαφορετικούς όμως μηχανισμούς δράσης. Σε αυτούς περιλαμβάνονται οι παράγοντες μείωσης των ανδρογόνων, όπως είναι οι αναστολείς σηματοδότησης των ανδρογονικών υποδοχέων μεταξύ των οποίων συμπεριλαμβάνεται το enzalutamide.
Στις μελέτες που ακολούθησαν διαφάνηκε ότι το enzalutamide μείωσε τον κίνδυνο θανάτων κατά 29% συγκριτικά με το placebo. Όσον αφορά τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη χημειοθεραπείας ήταν 28 μήνες για την ομάδα enzalutamide είναι 10.8 μηνών για την ομάδα placebo (p<0,0001), ο διάμεσος χρόνος για επιδείνωση του PSA, 11.2 μήνες έναντι 2.8 μηνών (p<0.0001), διάμεσος χρόνος μέχρι την ελάττωση της κλίμακας FACT-P που απεικονίζει την ποιότητα ζωής σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη, ήταν 11.3 και 5.6 μήνες αντίστοιχα (p < 0.0001), το ποσοστό ασθενών με επιβεβαιωμένη μείωση του PSA ≥ 50% ήταν 78% και 3.5%, ενώ επιβεβαιωμένη μείωση του PSA ≥ 90% παρατηρήθηκε στο 46.8% των ασθενών της ομάδας enzalutamide και μόνο στο 1.2% της ομάδας placebo. Τέλος, σε ασθενείς με μετρήσιμη νόσο μαλακών μορίων, αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR) παρατηρήθηκε στο 58.8% της ομάδας enzalutamide και στο 5% της ομάδας placebo.
Το enzalutamide παρουσίασε ένα ευνοϊκό προφίλ ανεκτικότητας με διάμεση διάρκεια θεραπείας 16.6 μήνες έναντι 4.6 μηνών της ομάδας placebo, ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών 96.9% έναντι 93.2%, σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών 32% έναντι 26.8%, ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού ≥ 3 42.9% έναντι 37.1%, διακοπών θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών 5.6% έναντι 6.0% και θανάτων οφειλόμενων σε ανεπιθύμητες ενέργειες 4.2% έναντι 3.8% για την ομάδα των ασθενών που έλαβε placebo. Ως πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ορίστηκαν αυτές που εμφανίστηκαν στο 20% τουλάχιστον των ασθενών και σε ≥ 2% αυτών που έλαβε placebo και μεταξύ αυτών ήταν η καταβολή, η οσφυαλγία, η δυσκοιλιότητα, η αρθραλγία, καρδιακές ΑΕ, υπέρταση και αύξηση της ALT.
Που δρα το enzalutamide
Να σημειωθεί ότι η δραστική ουσία enzalutamide, είναι μία από του στόματος θεραπεία η οποία ενδείκνυται για το μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό, καρκίνο του προστάτη σε ενήλικες άνδρες των οποίων η νόσος έχει εξαπλωθεί σε άλλα σημεία του σώματος μετά από χημειοθεραπεία.
Είναι ένα φάρμακο που δρα αναστέλλοντας τη δράση ορμονών που ονομάζονται ανδρογόνα (όπως η τεστοστερόνη). Με τον αποκλεισμό
των ανδρογόνων, η enzalutamide σταματά την ανάπτυξη και τη διαίρεση των καρκινικών κυττάρων του προστάτη.
Οι προκλήσεις του μέλλοντος
Ο ρόλος των παραδοσιακών ορμονικών θεραπειών 2ης γραμμής, η επιλογή ανάμεσα στις νέες ορμονικές θεραπείες και στη χημειοθεραπεία σε περιπτώσεις επιδείνωσης, ο χρόνος διακοπής των φαρμάκων αυτών, καθώς επίσης και ο τρόπος αλληλουχίας των νέων φαρμάκων, είναι προκλήσεις του μέλλοντος, σύμφωνα με τον κ. Tombal. Ενώ, συμπληρώνει ότι μελέτες όπως η PROSPER (MO CRPC), η PLATO και η EORTC 1333 ευελπιστούν να δώσουν απαντήσεις στις προκλήσεις αυτές.
Σχετικά με τη μελέτη PROSPER (MO CRPC)
Πρόκειται καταρχάς για την PROSPER (MO CRPC), η οποία είναι μια μελέτη αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του enzalutamide σε ασθενείς με μη-μεταστατικό mCRPC. Ο πληθυσμός της συγκεκριμένης μελέτης αριθμεί 1.560 ασθενείς με μη-μεταστατικό (ΜΟ) mCRPC, τιμές τεστοστερόνης ≤50 ng/dL, οι οποίοι είναι ασυμπτωματικοί, εμφανίζουν επιδείνωση της νόσου παρά τη συνεχιζόμενη ADT και PSA DT (Doubling Time) για διάστημα ≤ των δέκα μηνών.
Η PROSPER είναι μια μελέτη φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά - τυφλή, ελεγχόμενη με placebo, σε αναλογία 2:1. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης είναι η ελεύθερη μεταστάσεων επιβίωση.
Σχετικά με τη μελέτη PLATO
Άλλη μελέτη είναι η PLATO η οποία είναι μελέτη ασφαλείας της συνεχιζόμενης θεραπείας με enzalutamide σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Πρόκειται για μια τυχαιοποιημένη, διπλά - τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη φάσης 4, η οποία αφορά ασθενείς με μεταστατικό CRPC (n=500), οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία ή θεραπεία με abiraterone acetate. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης αποτελεί η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS). Η μελέτη αποτελείται από δύο περιόδους. Την περίοδο 1 κατά την οποία οι ασθενείς λαμβάνουν enzalutamide (160 mg QD), σε ανοικτό σχεδιασμό. Κατά την περίοδο αυτή αξιολογείται η ανταπόκριση του PSA κατά την εβδομάδα 13. Ως ανταπόκριση ορίζεται οποιαδήποτε μείωση του PSA κατά την εβδομάδα 13, σε σύγκριση με την τιμή του PSA κατά την έναρξη.
Οι ασθενείς που δεν εμφανίζουν ανταπόκριση του PSA, συνεχίζουν την θεραπεία με enzalutamide μέχρι την επιβεβαιωμένη επιδείνωση του PSA, η οποία ορίζεται ως ≥25% αύξηση της τιμής του PSA και μια απόλυτη αύξηση ≥2ng/mL πάνω από τη χαμηλότερη τιμή του. Οι ασθενείς αυτοί συνεχίζουν στην 2η περίοδο και τυχαιοποιούνται σε αναλογία 1:1 σε 2 ομάδες, από τις οποίες η μία λαμβάνει enzalutamide 160mg QD + abitarone acetate 1000mg QD + prednisone 5mg BID. Η άλλη ομάδα λαμβάνει placebo + abitarone acetate 1000mg QD + Prednisome 5mg BID. Οι δύο ομάδες συνεχίζουν τη θεραπεία μέχρι την ακτινογραφική ή αναμφισβήτητη κλινική επιδείνωση ή θάνατο και παρακολουθούνται για παραμέτρους ασφαλείας.
Σχετικά με τη μελέτη EORTC 1333
Η μελέτη EORTC 1333 είναι μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, η οποία συγκρίνει το enzalutamide με το συνδυασμό ακτινοθεραπείας με radium -223 και enzalutamide σε ασυμπτωματικούς ή ήπια συμπτωματικούς ασθενείς με mCRPC, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία.
Ανθή Αγγελοπούλου
